最早的神经元从何而来海绵基因图谱揭示神经系统起源

导语

海绵是动物生命演化树上最早的分支谱系之一，它们身体构造简单，却拥有许多与人类和其它复杂生物相同的基因。11月4日， 发表的一项最新研究发现，在海绵的消化腔中，类神经细胞会和消化细胞交流，就像是一种原始的突触交流，从而为神经系统的起源提供了线索。研究测定了海绵体内大约26000个基因的表达，揭示了海绵细胞的复杂多样性，以及神经系统、免疫系统和消化系统之间可能存在的古老联系。

研究领域：复杂生命起源，神经系统，基因表达图谱

Viviane Callier | 作者

陈斯信 | 译者

梁金 | 审校

邓一雪 | 编辑

图1. 一种淡水海绵（Spongilla）的最新基因表达图谱，揭示了这些原始动物令人惊讶的细胞多样性。| 来源：Allexxandar / Dreamstime.com

21世纪初，当科学家为第一批海绵基因组测序时，他们惊讶地发现，海绵不仅拥有与人类和其它复杂生物大致相同数量的基因，而且许多基因是相同的。海绵是动物生命演化树上最早的分支谱系之一；它们的身体简单到没有对称的模式或者一套固定数量的部件。这些基因意味着，肌肉收缩和神经元分化等功能的遗传信息，比肌肉或神经系统本身，要古老得多。

但是这些基因在没有神经元或肌肉的动物身上做什么呢？研究人员只能根据已有知识做出猜测，然后一个基因一个基因地研究它们的表达模式。

然而近日，一项新的研究[1]利用快速发展的基因组技术，阐明了淡水海绵体内大约26000个基因的表达情况。这个基因表达图谱揭示了整个海绵体内（包括一些以前从未描述过的）细胞类型的基因配置。该图谱为“细胞类型最初是如何演化的”[2]提供了重要线索，并可能有助于解决“神经元演化了一次还是多次”[3]这一长期棘手的争论。这项研究发表在2021年11月4日的《科学》杂志上。

在丹佛大学研究海绵演化的 Scott Nichols 认为，这篇雄心勃勃的论文比以前的工作有了“飞跃”。他说：“非凡之处在于，从这组数据中涌现出了非常迷人的假说。但我要着重强调，这些假说需要通过实验验证。”

最令人兴奋的假说是关于海绵消化腔内的细胞。消化腔内有独特“鞭毛细胞”（choanocyte），有一圈手指状的突起（微绒毛）和一个鞭毛。鞭毛细胞拍打它的鞭毛，来调节通过消化腔的水流，并以水中携带的小颗粒和碎屑为食。消化腔内还包含移动的“类神经”细胞（neuroid cell），尽管这类细胞多年前就有描述，它们的身份和功能却很神秘。

图2. 海绵体内负责消化的 choanocyte 细胞。| 来源：Rohit Kumar Sengupta

利用高通量单细胞 RNA 测序技术，位于海德堡的欧洲分子生物学实验室的 Detlev Arendt 团队发现：鞭毛细胞表达了一些基因，会在神经元中产生突触后“支架”，参与接受和响应神经递质。他们还发现，移动的类神经细胞表达了一套通常在神经元突触前球部活跃的基因。因此，研究人员猜想，类神经细胞可能与鞭毛细胞交谈，其工作可能是巡逻消化腔内的微生物环境，并据此调节鞭毛细胞的进食行为。

图3. 海绵的消化腔里有鞭毛细胞，它们挥舞鞭毛，推动水流通过消化腔，消化其中的小颗粒。| 来源：Caterina Longo, Bari University; source: doi.org/10.1371/journal.pone.0042392.g005

Arendt 实验室领导该项目的博士后 Jacob Musser 对海绵进行染色，以观察突触前和突触后基因的确切表达位置。他看到，表达突触前基因的类神经细胞确实靠近了表达突触后基因的鞭毛细胞。事实上，类神经细胞伸出了假肢臂，似乎接触到了鞭毛细胞。

Musser 说：“这真的很神奇，但你很难说清楚究竟是怎么回事。”

为了更详细地了解这些细胞在做什么，Musser 和他的团队在汉堡的X射线同步加速器中使用聚焦离子束电子显微镜，来获得这些细胞的超高分辨率三维图像，可以分辨出小到15纳米的细胞特征，这差不多是许多折叠蛋白质的大小。他们看到，来自类神经细胞的突起包住了鞭毛细胞的微绒毛圈和鞭毛，而且类神经细胞里有囊泡，就像神经元突触前球体里一样。他们怀疑这些囊泡在释放一种叫做谷氨酸的神经递质。

尽管“这些海绵有原始的突触”这个想法很诱人，但研究人员从未观察到类神经细胞和鞭毛细胞之间直接、稳定的接触。相反，这些细胞之间的联系似乎是短暂的。此外，海绵的DNA中缺乏一些用于产生动作电位的关键离子通道的基因，而正是动作电位这种尖锐的电信号刺激神经元释放神经递质。

尽管证据不足，但由于人们一直认为，海绵连接近神经系统的东西都没有，所以，海绵的细胞机制与神经元有着深刻的演化关系这一线索，“是一条令人兴奋的前进道路，将海绵生物学和神经细胞生物学联系起来，以了解在动物中神经元信号传递到底从何而来。”Nichols解释道。

图4. 左：海绵消化腔中细胞的彩色照片显示了一个类神经细胞（品红色）和一个鞭毛细胞（绿色）的相互作用。右：在放大的细节中，两个细胞之间的瞬时接触，可能暗示了神经元之间的突触接触。| 来源：Quanta Magazine; source: Jacob Musser, Giulia Mizzon, Constantin Pape, Nicole Schieber / EMBL

神经元和神经系统的起源——特别是神经元是一次出现还是多次出现的问题——是演化发育生物学领域最有争议的话题之一，Maria Antonietta Tosches 表示。她之前在 Arendt 的实验室接受培训，现在在哥伦比亚大学研究脊椎动物细胞类型演化。

这项新研究的结果似乎能联系到这一谜团上，因为研究人员发现：突触前基因组在类神经细胞中表达，突触后基因在鞭毛细胞中表达。（这两组基因在其它细胞类型中也很活跃。）这一事实表明，负责细胞之间通信系统发射与接收端的基因模块，被部署在各种类型的祖先动物细胞中。所以，Tosches 说，神经元可能是通过这些基因模块的不同应用，反复独立演化出来的。

事实上，海绵中大量的多功能细胞会表达一些基因模块，它们通常与更复杂动物（如脊椎动物）体内的专门细胞有关。例如，海绵的类神经细胞不仅表达神经元的一些突触前机制，还表达免疫基因（如果类神经细胞监测海绵消化腔的微生物含量，这些免疫基因有可能协助该作用）。海绵也有松果细胞（pinacocytes），它们像肌肉细胞一样一致地收缩，挤压身体，排除废物或者不需要的碎片；松果细胞有一些感觉机制，可以对一氧化氮（一种血管扩张剂）做出反应。

Musser 说：“一氧化氮是放松我们血管中平滑肌的东西。所以，我们的血管扩张，是一氧化氮促进放松的结果。而事实上，我们已经通过论文中的实验说明，一氧化氮也在调节这种海绵的收缩。”他猜想，一氧化氮可能像谷氨酸一样，是早期信号机制的一部分，能协调海绵的原始行为。

Musser 说：“我们的数据与这一概念非常一致，即，在动物演化早期，就存在大量重要的机制功能碎片。早期动物演化的重要工作，是开始将这些功能碎片细分给不同细胞。但很可能这些最早的细胞类型是非常多功能的，必须做多种事情。”最早的动物细胞，就像它们的近亲原生动物一样，不得不成为细胞中的瑞士军刀。随着多细胞生物的演化，细胞开始承担不同角色，这种分工可能导致了更加专门的细胞类型。但是不同谱系的动物可能以不同的方式和程度进行了分工。

既然基因模块的混合和匹配是早期动物演化的一个关键主题，那么比较这些模块在不同物种中的排列和表达，就可以告诉我们这些模块的历史，以及它们可以被随意打乱的潜在限制。Arnau Sebé-Pedrós 是寻找这些答案的研究人员，他在巴塞罗那的基因组调节中心研究细胞类型的演化，并在2018年发表了第一份海绵动物[4]、胎生动物[5]和梳妆水母的细胞类型图谱。

Sebé-Pedrós 认为，基因沿染色体的空间配置可能具有启示意义，因为位置相近的基因可以共享调节机制。他说：“我被动物基因组中基因顺序的稳定程度深深震惊了。”他怀疑，基因组处于同一染色体的邻近区域，是因为它们需要共同调控功能。

科学家们仍然处于了解细胞类型如何演变和相互联系的早期阶段。但是，与澄清动物进化的起源[6]一样重要的是，海绵细胞图谱为揭示动物细胞生物学的可能性做出了重要贡献。Sebé-Pedrós 说：“对于我们来说，重要的不仅仅是理解动物的起源，还有那些可能与我们对其它动物已有知识截然不同的东西。”

参考文献

[1] Musser, J. M., Schippers, K. J., Nickel, M., Mizzon, G., Kohn, A. B., Pape, C., & Arendt, D. (2021). Profiling cellular diversity in sponges informs animal cell type and nervous system evolution. Science, 374(6568), 717-723. https://www.science.org/doi/10.1126/science.abj2949

[2] https://www.quantamagazine.org/scientists-debate-the-origin-of-cell-types-in-the-first-animals-20190717/

[3] https://www.quantamagazine.org/comb-jelly-neurons-spark-evolution-debate-20150325/

[4] Sebé-Pedrós A, Chomsky E, Pang K, Lara-Astiaso D, Gaiti F, Mukamel Z, Amit I, Hejnol A, Degnan BM, Tanay A. Early metazoan cell type diversity and the evolution of multicellular gene regulation. Nature ecology & evolution. 2018 Jul;2(7):1176-88. https://www.nature.com/articles/s41559-018-0575-6

[5] https://www.quantamagazine.org/worlds-simplest-animal-reveals-hidden-diversity-20180912/

[6] https://www.quantamagazine.org/sponge-genes-hint-at-the-origins-of-neurons-and-other-cells-20211104/

原文地址：

https://www.quantamagazine.org/sponge-genes-hint-at-the-origins-of-neurons-and-other-cells-20211104/

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编辑：云开叶落

叙述动物神经系统演化与进化

1）神经系统指由神经元构成的一个异常复杂的机能系统,它的进化经历了网状神经系统、链状神经系统、节状神经系统、管状神经系统等几个主要的发展阶段.脑的出现在神经系统的进化史上有着特别重要的意义.脑成为调节和支配动物行为的最高司令部.从低等的脊椎动物（如鱼）,到高等脊椎动物（如人类）,脑是进化是遵循以下方向不断完善的：脑的相对大小的变化,在动物进化史上,脑或神经系统的大小与动物行为的复杂程度是相关的；皮层相对大小的变化,在脊椎动物脑的进化中,新皮层大小的增加具有重要的意义；皮层内部结构的变化等.
2）神经系统由于结构和机能的不同,可以将神经系统分成中枢神经系统和周围神经系统两部分,从进化论的观点来看其各自的发展：周围神经系统有三部分组成：脊神经、脑神经、植物性神经；中枢神经系统包括脊髓与脑干、间脑、小脑、边缘系统,各自顺势发展,边缘系统比脑干、间脑、小脑出现得更晚些.在系统发生的阶梯上,哺乳动物以下的有机体没有边缘系统,随着人类的进化边缘系统好像能抑制某些本能行为的模式,是机体对环境的变化能做出更好的反应等.

光遗传学：脑科学家说，要有光

我们的思想和行为来自哪里？ 古希腊哲学家亚里士多德曾认为，心脏是灵魂和智慧的中心；孟子也曾经说：“心之官则思。”亦即，思维是心脏的功能。随着自然科学的发展和人们对思维的不断研究，现在的神经科学家们告诉我们，思想和行为起源于大脑和神经系统中的一类特殊细胞——神经元。

神经元是大脑中的一种特殊细胞。人类的大脑中有数十亿个神经元，它们之间通过传递电信号和化学信号相互通信交流，从而形成了我们每个个体的全部思想和行为的基础。 如果我们想了解大脑如何控制我们的行为，我们就需要了解神经元之间是如何交流的。

众所周知，我们人类的大脑非常复杂，而且出于伦理、道德和法律的原因，科学家们也很少能直接研究人脑。但幸运的是，进化留给了我们一扇窗： 我们的大脑和神经元，在许多方面与较为低等的动物脑非常相似。 换句话说，神经科学家们可以研究构造更简单的动物脑，并类推这些结果，从侧面来研究人脑。也正是这些动物脑的研究，人们发现了神经细胞的语言。

很久以前，科学家们就通过观察和巧妙的实验发现，神经细胞使用电信号和化学信号进行交流。18世纪后期，有一位意大利科学家，名叫 路易吉·加尔瓦尼（Luigi Galvani） 。有一天风雨交加、电闪雷鸣，他正徒步穿过一个市场，突然发现案板上待售的青蛙腿在抽搐。他猜想，是不是暴风雨中的电荷在刺激着青蛙腿中的神经呢？他决定回到实验室来验证他的猜想。Galvani拿起一根通电的电极，试着触碰新鲜的青蛙腿，果然这条腿不出所料的抽搐了起来。

这个抽搐打开了神经科学的一扇大门。 像Galvani一样，拿一根导电的电极，给特定的神经细胞或神经环路通个电，就能改变局部的电活动，这种方法被称作电刺激。Galvani的这场实验也是神经科学领域的第一场电刺激研究[1]。通过它，Galvani得出一个结论： 神****经元可以使用电信号来传递信息 。它为神经科学带来了无限的可能——既然我们知道了神经元是如何相互交谈的，那么，我们可不可以直接和神经元对话呢？比如，我们是不是可以用电流来激活一些神经元，观察接下来会发生什么？而这正是之后数百年里，科学家们所做的事情。

1930年，电刺激技术首次用在绘制人脑功能上。有一位名叫 维尔德·彭菲尔德（Wilder Penfield） 的脑科医生，主治癫痫病人。癫痫是一种危险的疾病，当病症发作时，大脑中往往会出现异常的电信号，会导致病人做出奇怪的甚至伤害自己的行为。对病症严重的病人，只有通过手术才能阻止癫痫发作。然而在那个年代，大脑手术有相当的风险，于是Penfield医生想找到大脑中最重要的那些部分，以避免在这些地方手术。他的做法和Galvani一样，用电刺激来测试病人的大脑。他将一个小电极安放到大脑的运动区域，然后给出了一个微弱的电流，并观察病人的反应。他发现，刺激某个区域会引起手指的抖动，而稍微移动一点位置，病人的脚就会有反应。这意味着什么呢？这意味着， 我们的身体的每个部分，都是由大脑的不同区域控制的。 这些控制身体运动的大脑区域，他称其为运动脑区。他又在其他病人身上重复类似的事情，发现不同的病人、不同的大脑，运动脑区的位置却都是相似的。基于这些结果，他绘制了历史上第一份人运动脑区的功能图谱[2]。这份图谱一直流传至今，而且直到今日，我们还在使用Penfield医生的这份功能图谱（也叫全息图谱）。

尽管电刺激技术有着广泛应用，它也有不少的缺点：插入电极的过程可能就会损坏一部分大脑；除此以外，电刺激会激活临近的所有神经元，而如果科学家想找某一种神经细胞，选择性地激活它们，电刺激就无能为力了（见下图）。这就好比你去吃火锅的时候，想捞起你看到的一块肉，但是现场只有一把 最大号的汤勺 ，你只能把锅里所有东西都捞出来了一样——这样的方法不够精确、细致，在朋友（外行人）面前也不够优雅。

到了2005年，终于有一项新的技术能进行更精确的大脑刺激了——它就是光遗传。

初中时候就学过，陆地上的植物通过光合作用，产生氧气并获得养分。实际上，海洋中的许多藻类也会进行光合作用。随波逐流的藻类能向着有光的地方移动，靠的就是它们体内的一种特殊的蛋白—— 视蛋白(opsin) 。视蛋白在特定光照射下会改变自己的结构，从而能够告诉藻类那里有光。

神经科学家在视蛋白的基础上，创造了光遗传学工具。 光遗传是一种用光和基因工程手段来操纵神经元活动的方法 ：第一步，科学家借助基因工程手段，向想要研究的神经元的基因序列中 插入视蛋白的遗传信息 ，从而让这些神经元产生视蛋白。以小鼠为例，我们可以根据已知的信息，找到某些特定种类的神经元或大脑中的特定位置，选择性的插入视蛋白，这样我们就可以精确地选择、控制特定神经元。

第二步，就是 用特殊的光照激活特定的神经元 。在神经科学中，最常用的一种视蛋白是视紫红质-2（ChR2）。它来自于莱茵衣藻（ Chlamydomonas reinhardtii ）[3]，在蓝光照射的时候会激活，其它颜色的光对它基本都没什么作用。当ChR2插入到神经元后，我们就可以用蓝光照射来激活神经元，这时候，只有插入ChR2的神经元会激活，而对于其它神经元基本没有什么影响[4]。

，

但有视紫红质ChR2的神经元会被选择性激活

天降猛男光遗传：我比你更专情

OPTOGENETIC STIMULATION IS MORE SPECIFIC THAN ELECTRICAL STIMULATION

世上的路有多少道，大脑里的“路”也有多少条。 不过，这里的路，是神经元之间相互交流的通道，我们也把它叫做”通路”。在现实中，如果你要从一个地方A去另一个地方B，在没有导航的时代，你会怎么做？

你或许会做一件暴露年龄的事：去书报亭买一张纸质地图。然后，你会在地图上找出A和B两个地方，看看有哪些路线 能走 。如果你时间很充裕，你或许能找到从A到B的全部路线——恭喜！你已经开始像脑科学家一样，绘制起 结构地图 了。结构地图，就是从A到B的结构组成，用碳基生物的话说，就是路怎么修的。

但“道路千万条，安全第一条”，这么多路线各有各的情况：有些路面狭窄、难以通行，有些是单行道，有些路红绿灯很多……你最终还是要选择一条最好的路线去B那边，你 该怎么选 呢？除了实地勘探，还有一种方法——找一些车友，听听他们的路线，不就知道了吗？而这，也是脑科学家所追求的 功能地图 ：我们不光要知道路怎么修，更重要的是车怎么走。

许多脑科学家研究的，就是大脑里的结构地图和功能地图。 大脑里发生的事情与上面的交通情况非常相似 ：把上面的路换成”通路”，也就是神经元之间的连接；而神经元之间的信息交流，就像一辆一辆行驶的车一样。当我们清醒的时候，大脑处于非常活跃的状态。在这座脑交通系统里，每时每刻都会有许多的车辆（信息）行驶着，往来于不同的地点（神经元）。这个交通系统太过庞大而复杂，因而人们根本无法发现这个系统的规律，也无从了解大脑的机理。

想要破译这个复杂的网络，一种很自然的想法就是， 我们能不能控制这个交通网络 ？比如，我们规定，只有在发出指令的时候，某一种车才能从一个地方出来、到另一个地方去，这样子是不是就能弄清这份“ 功能地图 ”了？而精确控制，正是光遗传的拿手好戏。

想象这样一座”老大哥”城，所有的灯都是红灯，汽车都在等着信号才出发。如果我们用电刺激的方式来"控制交通"，你能达到的精度是将一大片区域都设置为绿灯，激活所有的出发信号，于是就会有一大批车辆出发。你控制不了哪些汽车出发了，于是你看到了熟悉的混乱（笑）。

还记得我们之前说的， 光遗传只对我们改造过的神经元有作用吗 ？如果我们用光遗传的方式指挥交通，我们就能做到精确地控制路面交通，比如限制车种、控制出发时间、限制车牌号等等。与之前相比，这种方法对车辆的追踪更为细致，我们也能更好的知道车辆是怎么行驶的。光遗传在大脑中也类似这样，通过选择神经元的类型、位置等信息，我们就可以用光遗传选择激活一类细胞，观察信号的传递。

光遗传的一种用处就是来 绘制脑图谱 。

回到看地图的例子。我们现在都有在线地图可以看，还能精确的放大缩小。我们可以缩小地图来看主要的道路走向，也可以放大地图来看特定位置的建筑和细节。

脑研究也是一样，我们可以一览大脑的全貌，了解大脑中的信息是如何跨区域传输，以及脑中的不同地方是如何相互连接的。如果我们用光遗传去刺激一个脑区，记录其它脑区的反应，我们就可以了解哪些脑区的信息传输更多。这样我们就可以推测特定的行为是如何产生的，也可以了解脑损伤之后大脑会发生什么变化。

另一方面，我们也可以 看细节，观察特定的神经元之间是如何相互连接的 。使用光遗传的方式，我们可以激活部分神经元，然后观察其它神经元的反应，研究神经元是怎么协同工作的。这些局部连接与许多大脑疾病密切相关，比如脑卒中就是大脑局部突然缺氧缺血所引起的一系列病症，而光遗传就可以用来研究脑卒中对于局部神经元的影响。

光遗传学技术极大地推动了脑科学的发展。随着技术的进步，我们有了越来越多种的视蛋白，从而能实现更为精细的脑研究，如用多种视蛋白同时控制不同的神经元，或者用抑制性的视蛋白来关闭神经元。回到“老大哥”城，我们可以使用多种信号来控制车辆（信息）的出入。比如，我们用一种信号（蓝灯）控制一种车，另一种信号（红灯）控制另一种车，那么我们就有很多的问题可以研究：如果红灯先亮、蓝灯后亮会怎么样？反过来又会怎么样呢？同时亮呢？这样的实验能帮助我们理解不同的车有什么相互影响。

那么光遗传是如何具体参与到研究中的呢？从2005年开始，脑科学家就使用光遗传工具，研究大脑中的方方面面——下到小范围神经元的相互作用，上到不同脑区之间的长距离交流，光遗传都能参与其中[5-6]。从最基本的“吃喝”和”睡觉”开始，科学家们已经用光遗传发现了与饥饿、口渴、呼吸、睡眠和清醒相关的神经环路，以及嗅觉、听觉、视觉和触觉相关的细胞群体。另一方面，光遗传也可以用来研究行为和认知功能。以社交行为为例，同性社交和异性社交有什么不同[8]？选择交配还是打架[9-10]？大脑是如何形成带娃的行为的[11]？又或者在认知方面，恐惧、焦虑是如何形成的[12-13]？大脑是如何判断奖励与惩罚的[14]？记忆是如何存储的[15]？我们可以伪造一段记忆吗[16]？在光遗传技术的帮助下，这些问题都得到了更深刻的理解。

除了基础研究， 光遗传技术在健康领域也大放异彩 。光遗传学也可以用来研究中风之后大脑的变化[7]。中风是指大脑的局部供血突然受阻，使得这个区域的氧气和养料无法及时送达，一段时间以后，这个脑区的神经元细胞就会逐渐死亡。这会给这个脑区以及与它相连的其它脑区带来什么样的问题呢？我们可以使用视蛋白ChR2来绘制小鼠的脑功能图谱，并将中风小鼠和正常小鼠做对比，结果发现两者随时间变化有很大的不同。中风小组在一周后的大脑活动整体比正常小鼠低，8周以后有所回升，但总体活动仍然低于正常小鼠。只有当我们了解大脑在中风之后会发生哪些变化，科学家才能够为中风病人创造更好的疗法。

在未来，光遗传工具将可能得到更广泛的应用，而这一切进步都离不开每一个人的努力。