脑出血周围水肿原因「脑出血周围水肿是怎么回事这是我听到最好的解释」

作为一种常见临床现象，但你真的了解它吗？

脑出血是临床常见疾病，易出现血肿周围水肿（perihematomaledema，PHE）。严重的PHE可引起显著的占位效应和导致严重颅高压，增加患者死亡风险。

血肿清除术已被证实是治疗PHE的有效措施。MISTIEII试验显示微创手术联合组织型纤溶酶原激活剂可有效减少PHE体积。

此外，持续输注高渗盐已被确定为一种安全的方法来控制脑出血早期的PHE进展，它似乎不影响血脑屏障（BBB）。对神经内科医生而言，了解脑出血PHE生长的时间过程和机制尤为重要。

病例资料

患者女，49岁，因“突发头痛、左侧肢体无力、言语不清3h”入院。

▌ 现病史

患者于3h前（清晨6：00）起床干农活后突发头痛，为额顶部胀痛，呈持续性，程度尚可忍受。随即出现左侧肢体无力、言语不清，逐渐加重至下肢不能站立行走，左上肢握持、抬举费力。伴精神状态下降、反应力下降、睡眠增多。

既往有高血压病史5年，测得最高血压为180/？mmHg，平素规律服用苯磺酸氨氯地平（安内真5mg q d），血压控制情况不详。

否认其他疾病史。

否认吸烟、酗酒。

否认家族遗传性疾病史。

▌ 入院查体：

T：36.6℃；P：65次/分；R：19次/分；BP：169/90mmHg；心肺及腹部查体阴性。

▌ 神经系统查体：

嗜睡，言语不清，认知查体不合作。

左侧同向性偏盲，双侧瞳孔等大等圆，对光反应灵敏。

双侧额纹对称，左侧鼻唇沟变浅，示齿口角向右偏斜。

构音不清，余颅神经查体不合作。

左侧肢体痛触觉减退。右侧肢体肌力5级，左侧肢体肌力3级，肌张力适中。双侧腱反射对称存在。

左侧Babinski征（ ）。颈稍抵抗，双侧Kernig征（-）。GCS（E3 V3 M6）12分。

图1.发病3h急诊颅脑CT示右侧壳核出血，出血量（V）=1.787×4.635×2.5/2≈10ml

▌ 入院血常规

白细胞19.30*109/L，中性粒细胞百分比76.4%；血生化：谷丙转氨酶66IU/L，血钾2.7mmol/L，甘油三酯1.95mmol/L；凝血全套：D-二聚体0.31mg/L；甲状腺功能、肿瘤标记物、风湿四项、抗核抗体谱未见异常。

胸部CT提示坠积性肺炎。

诊断考虑？如何治疗？

患者中年女性，既往有高血压病史，颅脑CT提示高密度影位于基底节区（壳核），为高血压性脑出血的常见部位。既往否认外伤、手术史。否认抗栓药物使用。入院血常规、凝血检查、血管炎抗体检查未见异常，头颈部CTA排除血管畸形、动脉瘤。脑出血病因考虑高血压性。

治疗方案：乌拉地尔控制血压、哌拉西林他唑巴坦抗感染、奥美拉唑护胃、奥拉西坦改善脑代谢、补充电解质及营养支持治疗。入院第2天加用脱水药物：20%甘露醇125ml q 8h。

图2.患者从发病3h至发病4天，血肿未见扩大，而周围水肿逐渐增多。

患者发病3天后头痛减轻，意识恢复清醒状态。降压药改为口服并启动神经康复训练。发病第9天自诉前额和后枕部胀痛，持续性，程度较重。伴夜间睡眠障碍和视幻觉，偶尔答非所问、定向力障碍。

图3.与发病第4天对比，发病第9天患者血肿体积稍有减少，周围水肿进一步扩大。

发病第9天时给予白蛋白100ml qd 呋塞米，10ml q 12h 3%高渗盐195ml q 8h，继续之前甘露醇脱水。4天后患者头痛症状逐渐减轻，夜间睡眠改善，无视幻觉。

出院时（发病1个月）患者言语功能恢复，记忆力下降，可家属辅助行走。

随访2个月患者可独立行走，日常生活可自理。

问题思考

患者住院1个月，血肿体积无扩大，周围水肿体积生长明显。就该病例而言，发病3h就可见血肿周围水肿，水肿高峰期为发病第9天。水肿虽然扩大，但患者神经功能缺损症状未见加重，随访时预后相对较好。

那么，血肿周围水肿高峰期具体是多久、持续多长时间？血肿周围水肿形成机制是什么？

PHE是邻近脑实质出血的脑组织中水含量增加。

它的发展被认为是继发性脑损伤的标志，与脑出血后凝血酶活化、炎性免疫反应、BBB破坏、血红蛋白细胞毒性有关。PHE可引起显著的占位效应和导致严重颅内高压。

在脑出血实验模型中，PHE通常在2h内发生，第3天达到高峰，并持续7天。然而，在脑实质内注入凝血酶和输注红细胞的水肿高峰期分别为24-48h和3-5天。

因此，不同的病理生理机制可能影响PHE形成的时间模式。

图4.PHE形成的时间模式

对人体研究而言，PHE的发展分为2个时期（快速生长期和缓慢生长期）。脑出血后24h内的快速PHE生长期。随后，PHE生长速率（cm/d）减慢，与发病时间呈负相关。PHE体积在脑出血发病后1-2周左右达到峰值，少数患者可持续至3周。

图5.不同的病理生理机制主导了脑出血不同阶段PHE的发展

▌ 第一阶段（细胞毒性水肿主导）

在脑出血后的最初几个小时内（1-4h）

凝血级联反应被激活，血凝块收缩、细胞凋亡和血肿破坏引起脑萎缩产生一个相对大的血肿周围空间，导致血肿周围静水压下降。血块收缩后血清蛋白被挤出导致间质胶体渗透压增高。

这些变化共同导致水最初运输到脑组织，导致水肿。脑出血后由于血液成分的刺激，激活细胞膜Na 和Cl-通道，使脑组织间质中水分子进入脑实质。脑组织间质离子含量下降，从而增加毛细血管内和脑组织间质之间的晶体渗透压差，通过跨内皮渗透梯度驱动离子性水肿。

▌ 第二阶段（血管源性水肿主导）

脑出血4-72h

一系列神经炎症反应引起的BBB障碍。

①凝血酶和血肿的机械破坏激活Toll样受体4和核因子kB（NF-kB）通路。NF-kB激活并调节细胞因子、趋化因子和MMPs的转录；Toll样受体4活化小胶质细胞。

②活化的凝血酶诱导趋化因子和粘附分子的表达，促进炎症细胞向血肿周围募集和浸润。

③凝血酶可以通过蛋白酶激活受体4进一步激活星形胶质细胞和小胶质细胞。小胶质细胞的过度活化可能通过释放活性氧、肿瘤坏死因子-α和细胞因子来放大神经炎症反应。

④BBB开放激活补体级联，增加了过敏性毒素和趋化因子的产生。

▌ 第三阶段（由红细胞溶解引起的血管源性水肿的延迟阶段）

脑出血72h以后

虽然红细胞在脑出血后24小时内就开始溶解了。脑出血发病后3天，红细胞溶解并产生的血红蛋白和铁相关毒性主导PHE过程。红细胞通过补体产生的膜攻击复合物溶解为血红蛋白，然后血红蛋白被氧化成高铁血红蛋白，从而迅速释放血红素。

然后，血红素通过血红素加氧酶降解为游离铁。游离铁还能刺激活性氧和MMP-9的产生，促进炎症反应和BBB损伤。含铁血黄素的沉积可上调AQP-4，从而加重脑水肿，并在第3-7天达到峰值。血红蛋白和血红素也可以直接激活Toll样受体4、小胶质细胞和NF-kB通路，进一步促进炎症反应。

参考文献：

[1]Chen Y,Chen S,Chang J,Wei J,Feng M,Wang R(2021)PerihematomalEdemaAfterIntracerebralHemorrhage:AnUpdateonPathogenesis,RiskFactors,andTherapeuticAdvances.FrontImmunol 2021;12.

本文首发：医学界神经病学频道

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