男孩,3岁,全身水肿3天「3岁男孩身面浮肿1个月这种病因一辈子只能见一次下」

*仅供医学专业人士阅读参考

医生要怎样，才能诊断出自己没有见过，甚至没有听过的疾病呢？

在《3岁男孩身面浮肿1个月，这种病因一辈子只能见一次（上）》一文中，我们介绍了一例特殊的案例：

患儿最为突出的表现是身面水肿，入院监测饮水量及尿量发现，多饮多尿症状也非常突出；体格检查身面水肿和体重身高稍落后；辅助检查方面，突出表现为低蛋白血症及相关并发症，以及免疫紊乱。

我们由此推出，患儿可能是肾小球和肾小管都有损伤，前者导致低蛋白血症，后者导致尿液浓缩功能异常而多饮多尿。

那么，患儿是什么原因导致肾小球、肾小管损伤呢？又为何会出现多种自身免疫性抗体阳性呢？难道只是免疫紊乱？究竟是什么原因，笔者敢说“这种病因一辈子只能见一次”？

这个特殊的案例，是如何从常见的症状、体征中，发现疾病真凶的蛛丝马迹呢？病因诊断是如何突破的？医生要怎样，才能诊断出自己没有诊断过，甚至没有听过的疾病呢？

今天，小新继续带大家一起来探案！

肾小管损害的原因是什么？

那么，肾小管损害的原因是什么呢？追问病史发现，患儿3个月前，曾有感冒、脓疱疮，家人曾自行给予不明中药外敷及口服。

那会不会是中药导致的肾小管损害呢？但这似乎解释不了患儿体格发育落后，多种自身抗体阳性及免疫功能紊乱的情况。而且，也不知道患儿吃了什么中药或偏方，不清楚究竟是否会导致肾损伤。所以，这点也只能暂时搁置。

如前所述，多种抗体阳性，又有营养不良，主任考虑可能有自身免疫紊乱，建议择期复查。距离上次检测1周后复查，小龙复查的自身免疫抗体结果回报，仍可见之前的6种抗体阳性，并且对其中两种狼疮抗体进行定量检测也提示为阳性。

图1：狼疮抗体定量检测阳

根据上述分析，小龙肯定存在肾小球和肾小管损伤，加上多种自身免疫性抗体阳性，我们很自然就会想到会不会是风湿免疫性疾病导致的肾脏损伤。

可以导致肾小管损伤的常见风湿免疫性疾病是系统性红斑狼疮（SLE）和干燥综合征，而ds-DNA和ANA抗体定量阳性具有很强的临床意义。

由此，请免疫科及肾科会诊，医生认为小龙存在狼疮肾炎，以此来解释其蛋白尿、低蛋白血症、肾小管损害。

从另一个角度说，小龙SSA抗体阳性、肾小管损害（低钾、多尿）、贫血、发育落后，似乎用干燥综合征也可以解释。

那么，小龙会是系统性红斑狼疮或者干燥综合征，或者二者兼而有之的重叠结缔组织病吗？

从SLE角度而言，根据1997年美国风湿协会的诊断标准（注：10年前还没有2019年的ACR标准），笔者本科归纳记忆为“两炎两斑两病变，光敏口溃血免抗”（有兴趣者自己对照诊断标准学习）。

该分类标准的11项中，符合4项和4项以上者，在除外感染、肿瘤和其他结缔组织病后，可诊断SLE。如果按照这个标准，患儿只符合3条，血液系统改变，患儿既往史曾有贫血及输血史，但是最近3次检查都没有三系改变。

因此，如果按照这个标准，显然还达不到狼疮的诊断标准。

哈哈，讲个题外话：病例讨论时，为什么人家总是猜得对，你总是猜不对呢？贺银成曾说过，大家都去参加病例讨论，知道发病率、好发人群、好发性别的主任，经常都会猜中，并不总是因为他们高明。

他们是先判别疾病种类，然后按照概率角度猜一下，往概率大的角度猜，所以人家总是猜对；你如果只是靠直觉，没有对疾病流行病学了解，会经常猜错。

因此，从“猜”这个角度，有一条需要特别谨慎的，5岁以下，而且是男孩，这种情况诊断SLE需要非常谨慎。因为我们知道，SLE多发生于年龄较大的女童，男童而且年龄又小，这种情况从统计学角度来说不是不可能，但是可能性很低！

此外，我们需要特别注意一点，许多免疫性疾病，如SLE、川崎等疾病的诊断，都是按诊断标准来确立的，其中很重要的一点，就是需要“排除其他疾病”，比如感染、肿瘤和遗传性代谢缺陷病等。

你拿着疾病的诊断标准，到处去“套”，即使其中一两条标准不符合或不典型，你可能也会牵强附会去“凑”标准，这样就能“达到”你预期的标准了。

当医生，最怕的就是感性的“先入为主”，你需要做的是扎实基础，理性分析，由点入面，从常见病到罕见病，由基础到临床，由临床到基础，循证地分析可能的病因（笔者就曾遇到，患儿完全符合川崎病的诊断标准后来诊断脓毒血症，还有一例也是符合川崎病的诊断标准，最后诊断淋巴瘤）。

扯远了，言归正传。对于不明原因的肾损伤，我们一般会考虑肾脏穿刺，对肾脏组织进行活检，了解去光镜、电镜及免疫病理情况，对我们分析疾病的原因有帮助。

但是，该检查是有创检查，需要谨慎选择。而且，需要提醒的是，SLE和干燥综合征的诊断标准中，病理活检并不是关键。

那么，我们有没有无创的方法，进一步分析小龙肾小管损害的原因呢（尿崩症通常不伴有低钾血症，伴有低钾血症的多饮多尿常常提示有肾小管损伤）？

我们不妨回到本科最开始学习的《生理学》角度来看，肾小管不仅有重吸收小分子蛋白的作用，对于氨基酸、磷酸盐、葡萄糖、有机酸及电解质的调节也至关重要。

我们前面提到，患儿做了尿液分析、24小时尿蛋白定量、尿蛋白电泳，但是这些并不能分析尿液里是否可能含有一些有机酸、氨基酸和其他小分子物质。

那么，我们为何不用串联质谱去分析一下尿液的成分呢？因此，主任建议送检尿有机酸分析，了解尿液是否有异常的有机酸、氨基酸排泄。

但是，这里需要提醒的是，尿有机酸分析通常采用气相色谱质谱的检查，一般的检验方法无法检测到尿液氨基酸水平，只能检出常见的有机酸尿症、尿素循环障碍。

如果需要了解尿液的氨基酸排泄情况，需要采用特殊的“尿素酶法”，这点需要特别与实验室沟通。

代谢谱危急值，能引出最终答案吗？

那天中午，内分泌实验室危急值报告！患儿的尿液有机酸检验结果显示，尿中见大量乳清酸、微量尿嘧啶，符合尿素循环障碍代谢图谱改变；血浆氨基酸分析显示，谷氨酰胺、丙氨酸含量明显增高，鸟氨酸含量下降，提示尿素循环障碍。

为什么是危急值呢？因为这项检验结果意味着患儿可能存在严重高氨血症，可诱发高氨脑病！

图2：患儿血浆氨基酸分析提示谷氨酰胺、丙氨酸明显升高，鸟氨酸含量下降。

当即，主任要求立即检测血氨，并由专人送检，半个小时后，结果回报，严重高氨血症，患儿血氨高达193.5μmol/L（正常参考值：10-47μmol/L）。

当即，请内分泌科医生急会诊！转诊至内分泌科，内分泌医生考虑为尿素循环障碍，给予低蛋白饮食、精氨酸等降血氨对症治疗。次日，血氨便控制到正常水平。

但是，内分泌医师发现一个细节，小龙如此高的血氨，竟然没有临床表现。我们知道，高氨血症常常表现为意识障碍、活力下降、恶心、呕吐、纳差等，严重甚至抽搐、昏迷不醒等。

但是，小龙竟然没有任何高氨血症的症状，这说明什么问题呢？

首先，临床上遇到这种情况应该先排除假阳性，即由于标本送检延迟导致的“假性高氨血症”。但是，由于当时串联质谱报告危急值，血氨是现抽现检，因此，不考虑检验问题所致的假性高氨血症。

那么，剩下的就一种可能性：小龙长期都有高氨血症，已经耐受！

真性高氨血症，主要见于以下三种情况：

第一，由于肝功能衰竭或者瑞夷综合征，导致的肝源性高氨血症；

第二，尿素循环是排泄氨的重要途径，尿素循环障碍可以导致原发性的高氨血症；

第三，其他遗传代谢缺陷病，影响到尿素循环障碍，从而导致高氨血症。

那么，小龙属于哪种情况呢？

首先，患儿肝酶虽然有一过性增高，但是随后复查完全正常，而且也没有瑞夷综合征的表现（注：Reye综合征特点，笔者总结为“临床是脑病，生化是肝病”，伴有低血糖和高氨血症）。

其次，患儿串联质谱提示血浆氨基酸分析为谷氨酰胺、丙氨酸增高，尿有机酸分析提示大量乳清酸和微量尿嘧啶，这些都提示血氨是真性增高。那么，患儿究竟属于尿素循环障碍本身问题，还是其他遗传代谢缺陷病导致的呢？

图3：尿素循环代谢图，当代谢出现异常时，尿素循环障碍，导致氨甲酰磷酸堆积，转化为乳清酸和尿嘧啶，尿液有机酸分析检测到这两种物质，提示该代谢通路有问题。

基于上述代谢谱改变，医生认为小龙可能为尿素循环障碍。

但是，尿素循环障碍在我们科见得很多，无论是科室医生经验还是文献，都从来没有遇到过合并严重低蛋白血症、水肿。更没有见过以身面水肿、低蛋白血症、肾小管损伤为表现来就诊的，这点与既往遇到的所有案例都不同。

肾小管损害、高氨血症、狼疮肾炎、干燥综合征，四者同时存在？

狼疮肾炎、尿素循环障碍，又没有肝功能异常。这两种奇怪的疾病，发生在同一个个体，这是什么情况？有没有哪一种疾病，可以解释患儿的病情？一般来说，多数案例都是一元论，很少会有患者同时发生两种非常罕见又非常凄惨的疾病。

鉴于病例的特殊性，病房医生决定请我们科最资深的罕见病大咖——刘丽教授亲自查房。查房后，两个细节透露出小龙所患疾病背后的真凶：

其一，刘教授询问病史发现，患儿从没有反复呕吐及蛋白不耐受病史，小龙1年前曾因“腹泻”在外院进行“氨基酸、白蛋白”输注无不适，患儿并没有出现急性高氨血症的危象！

此外，患儿没有明显的夭折家族史。本次病程，在外院曾给予输注白蛋白，但是并未出现高氨血症危象。这一点，完全不符合原发性尿素循环障碍的特点。

其二，刘教授发现患儿身高和体重均在-2SD附近，轻度营养不良貌，没有蝶形红斑、盘状红斑等免疫性疾病表现。

紧接着，刘教授分析，从尿素循环角度讲，尿素循环障碍共有6种酶：

•其中N乙酰谷氨酸和氨甲酰磷酸合成酶均为尿素循环的起始酶，这两种酶缺陷通常很严重，常常在新生儿早期起病，表现为呕吐、嗜睡、拒乳，尿乳清酸和尿嘧啶不高，小龙不符合这种情况；

•鸟氨酸氨甲酰基转移酶（OTC）缺乏症缺陷，这种最为常见，占尿素循环障碍的绝大多数，该病为伴X连锁遗传，男性发病通常也很早、很重，而且常有夭折家族史，且鸟氨酸通常升高，患儿鸟氨酸正常下限或下降，因此也不符合OTC缺陷；

•精氨酸琥珀酸合成酶和精氨酸琥珀酸裂解酶，常伴有瓜氨酸明显增高，后者伴有精氨酸琥珀酸增高，精氨酸裂解酶常有智力低下及精氨酸水平升高，这三种都与患儿的表现不相符。

图4：各种尿素循环障碍的代谢谱鉴别点（建议收藏）

因此，综合病史采集、病例特点及基于代谢谱的分析，刘教授判断小龙不符合原发性尿素循环障碍，更可能是其他遗传代谢缺陷病导致的继发性尿素循环代谢紊乱。

此外，患儿经过低蛋白饮食及精氨酸治疗，只用了1天时间，血氨就从很高的水平完全将至正常，这点也提示并非原发性尿素循环障碍（原发性的，血氨更难下降至正常）。

特殊检验方法现「真凶」

患儿存在明显的肾脏病变，这绝不是用狼疮肾炎、干燥综合征、肾病综合征或其他肾脏疾病可以解释的，这提示这种代谢病累及肾脏。

因此，刘教授建议再次检测患儿的尿液，但是与一般的尿有机酸分析的检测方法不同，需要采用特殊的“尿素酶法”（如果不知道这一点，用一般串联质谱检查了尿液，也诊断不出来）。

为什么用这种办法呢？因为，这种办法除了能检出常见的有机酸之外，还能检测到一些其他代谢产物，比如氨基酸等更小分子的代谢产物。

不久后，患儿的第二次尿有机酸分析（尿素酶法）结果回报，患儿尿液检出大量赖氨酸；在血氨下降至正常后，尿液已经无法检出乳清酸和尿嘧啶；再次复查血浆氨基酸分析提示，患儿鸟氨酸、精氨酸、赖氨酸低于正常或正常低限。

这提示什么？提示患儿可能通过肾脏排泄过多的鸟氨酸、精氨酸及赖氨酸。那么，这3种氨基酸有什么特点？如果你说生化基础知识足够好，你就会知道：这3种氨基酸均为血浆中阳离子氨基酸！

这时候，作为小儿遗传内分泌科医生，就知道肯定是转运阳离子氨基酸的转运体——溶质载体家族7氨基酸转运体出现异常，该转运体为阳离子氨基酸（CAA）的交换器，其亚基为SLC7A7基因编码。

SLC7A7基因可以影响肠粘膜、肾小管上皮、肝脏及免疫细胞的阳离子氨基酸转运障碍，从而出现营养不良、肾小管损伤、氨基酸紊乱继发的尿素循环障碍及免疫紊乱。

四点几乎和患儿全部的临床表现一一对应上！可以解释患儿的所有临床表现及生化特点！至此，患儿诊断水落石出，SLC7A7基因突变赖氨酸尿性蛋白不耐受（LPI）！后来，经过基因检测，证实了医生的判断。

图5：16例赖氨酸尿性蛋白不耐受的临床特点

图6：LPI表现为呼吸系统症状，囊性病变、间质性肺炎，也容易误诊漏诊

图7：阳离子氨基酸转运体的功能

图8：LPI患者表现为反复腹胀、呕吐、腹泻以及严重的生长落后

图9：以家族性嗜血细胞综合征为表现的LPI

特殊的案例，学的是诊断思路

赖氨酸尿性蛋白不耐受是一种非常非常罕见的疾病，全球报道约200例，我国公开报道的不到10例。

十年前，该案例就已经明确诊断，是广州市妇女儿童医疗中心诊断的第一例，也是国内最早诊断该疾病的单位之一。只是，我们这个案例并没有公开发表，在此分享给大家。

疑难的病例，几乎都无一例外表现为常见的临床表现，非常容易漏诊误诊。我们要做的是，从这些看似常见病的病例中，发现异常的、无法解释的蛛丝马迹，进而明确诊断。

一个高水平的医生，Ta能够通过自己非常扎实的理论基础和基本技能，诊断出自己未曾遇到、或只在书本上看到、甚至不认识的疾病。

本文这个案例之所以称之为“一辈子只能见一次”，不只是因为赖氨酸尿性蛋白不耐受这个病非常罕见，更因为以“身面浮肿1个月”起病，检验发现肾脏损伤、免疫紊乱（狼疮肾炎？）以及高氨血症为表现，也是绝无仅有的。

好啦，看到这里，相信大家对于该文章的标题会有一定程度的认可，即“这种病因一辈子只能见一次”。该病的知识点在病例的分析过程中已经有所涉及，如果觉得不够，又很好学的医生，可以去找文献来学习（文末附参考文献）。

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参考文献：

[1]Mauhin et al.Orphanet Journal of Rare Diseases(2017)12:3.

[2]Pediatric Pulmonology.2017;52:E94–E96.

[3]Pitkänen HH,et al.Haemophilia.2018;00:1–10.

[4]Noguchi A,et al.J Hum Genet.2019. [5]J Hum Genet.2019 Nov;64(11):1137-1140. [6]Int J Hematol.2022 May 9.

本文来源：医学界儿科频道

责任编辑：黄蓝

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