氢气生物学作用是什么(氢气生物学作用与功效)

氢(H)是一种宇宙元素。在整个宇宙中，按原子百分数来说，氢是最多的元素。在太阳的大气中，按原子百分数计算，氢占81.75%。在宇宙空间中，氢原子的数目比其他所有元素原子的总和约大100倍。氢是宇宙中各类能量转换的核心，宇宙中其他元素由氢演变而来。

在地球上和地球大气中，只存在极稀少的游离状态氢。在空气中，氢气约占总体积的一千万分之五。在地壳里，如果按质量计算，氢只占总质量的1%，而如果按原子百分数计算，则占17%。氢在自然界中分布很广，其质量分数在水中为11%，泥土中1.5%。自然界中氢元素包含3种同位素，即氕（protium）、氘（deuterium）和氚（tritium）。

氢离子只有原子核，没有核外电子，是氢原子失去一个电子形成的阳离子，带一个单位正电荷。某些情况下，也能形成带一个单位负电荷的阴离子，称为氢负离子（H-）。氢离子很难单独存在。氢离子具有酸的性质，能迅速和活泼金属、金属氧化物、氢氧根、碳酸根反应。

氢气，即氢分子，化学式为H2，分子量为2.01588，常温常压下，是一种极易燃烧的、无色透明、无臭无味且难溶于水的气体。氢气是世界上已知的密度最小的气体，其密度为0.089g/L，只有空气的1/14，即在1标准大气压下。氢气是相对分子质量最小的物质，还原性较强，常作为还原剂参与化学反应。H2活性较低，在没有催化剂的情况下或在体温下表现为惰性气体。H2不与大多数化合物反应，包括室温下的氧气。在水和其他液体中，氢气甚难溶解。在20ºC和1个大气压下，100 毫升的水能溶解氢气1.82毫升，即溶解度为1.82%，即0.8毫摩尔/升。

在过去100多年中，曾有三篇论文证明了氢气是一种治疗性气体。

第一篇论文是Pilcher于1888年发表的。当时，研究人员将氢气吹入胃肠道，用来定位内脏损伤，以避免不必要的手术。 然而，该方法只利用了氢气的物理性质，而没有发现其生物学潜力。

第二篇论文由Dole等于1975年发表。作者提出，氢气能抑制癌细胞。 实验中，移植了皮肤鳞状细胞癌的小鼠吸入由2.5％氧气和97.5％氢气组成的高压混合气体，持续吸入两周。令人惊讶的是，结果显示肿瘤体积大幅缩小。 作者认为，这种现象背后的机制可能是氢气催化的自由基衰变。这篇论文具有开创意义。这是科学家首次假设氢气在清除羟基（•OH）自由基中起一定作用。

2001年，Gharib等发表了第三篇论文，进一步报道了氢气在体内的抗氧化作用。 作者发现，吸入的氢气对血吸虫病相关性慢性肝炎具有治疗作用，他们认为H2的抗炎作用可能来自其清除羟自由基的能力。

然而，上述发现并没有引起人们关注。长期以来，氢气只被作为惰性气体，用于潜水医学领域。

具有划时代意义的是，2007年日本太田成男等[Ohsawa等，2007]证实氢气对脑缺血的选择性抗氧化能力和治疗效果。根据这项开创性研究，低浓度的氢气能选择性地减少培养细胞中的羟基自由基（•OH）和过氧亚硝基（ONOO-）等有毒自由基，却不会减少其它活性物质。

氢分子的生物学作用极为广泛，目前所知可能只是其真正作用的一部分。过去十多年间的基础和临床研究均表明，氢分子是一种重要的生物调节剂，它不仅具有清除羟自由基和过氧亚硝酸盐的特异的抗氧化抗氧化应激活性，而且有助于减少炎症反应、调节信号转导、改变基因表达、抗凋亡、保护线粒体，并参与免疫调节（图1-1）。氢的上述生物学效应并非彼此独立，而是相互关联的[Slezák 2016]。例如，氢可以直接消除•OH，但是这种作用与多种信号转导有关；炎症的减轻不仅与各种信号传导有关，还归因于基因表达改变；氢对线粒体的保护与细胞凋亡和免疫调节均有关[Yang 2020]。

氢气的生物学效应

1. 清除毒性活性氧

活性氧（ROS）是许多疾病发生和发展的共同关键因素，因此，ROS的清除在疾病治疗和预防中极为重要。但并非所有的ROS都具有破坏性，只有羟基自由基（•OH）是引起组织损伤的强氧化剂，而一些有益的自由基，如超氧化物和过氧化氢，不仅没有破坏作用，反而可以通过信号转导增强内源性抗氧化机制，在机体代谢中发挥重要作用。因此，抗氧化和抗氧化应激在于消除具有破坏作用的ROS自由基，即毒性ROS。

氢（H2）是一种弱还原剂，其氧化还原反应仅在强氧化剂下发生[Sano等，2018]。 另外H2的分子量最低，无极性，可以穿过细胞膜和脂质双分子层，迅速扩散至细胞核和线粒体，而这些正是最具侵袭力的ROS所处的位置(见后述)。

实验证明，H2仅清除•OH，而不清除•O2-、H2O2 和NO。Ohta团队[Ohsawa等2007]做了如下经典实验：将高压氢气或通过简单的氢气鼓泡使H2溶解在培养基中。H2培养基与O2饱和培养基以 8:2 (H2:O2) 的比例混合。用特定的电极监测氢和氧的浓度和pH值。用线粒体呼吸复合物III抑制剂抗霉素A处理培养的细胞,以诱导过量的•O2- 产生。•O2-迅速转化为H2O2，然后生成•OH。抗霉素A的加入增加了细胞内 •O2-和H2O2的水平。结果显示：溶解在培养基中的H2没有改变•O2-和H2O2的水平，也没有降低细胞中NO的稳态。相比之下，H2处理显著降低了•OH 的水平。即使细胞核区•OH，H2也使之降低。而且发现，抗霉素A处理后，H2阻止了线粒体膜电位的下降，表明H2保护线粒体免受•OH影响。

基于H2 •OH → H2O H•的放热反应和紧随其后的H• O2– → HO2–反应，氢分子作用的主要方式为直接清除羟基自由基。目前还没有已知的酶可专门用于处理•OH自由基（图2.1）。鉴于•OH几乎立即与细胞生物分子发生反应，是氧化损伤的主要引发剂，H2选择性地反应和中和羟基自由基，这是其他任何已知抗氧化剂都不具备的 。

2.增强机体天然抗氧化途径

过氧化氢酶（catalase）和超氧化物歧化酶（SOD）分别对H2O2和O2•-有很强的解毒作用，理论上可以减轻ROS诱发的细胞损伤。在适当的浓度下，它们可在催化活性金属（如Fe2 和Cu ）下通过Haber-Weiss和Fenton反应，防止羟基自由基的产生。

3.调节核因子红系2相关因子2（Nrf2）通路

细胞抗氧化应激的一个重要机制是激活Nrf2抗氧化反应元件（ARE）信号通路，诱导II期酶。Nrf2被认为是亲电子/抗氧化剂稳态的重要调节剂，尤其是在氧化应激条件下可维持细胞功能的完整性。由ROS水平升高和/或抗氧化剂水平降低引起的细胞氧化还原状态失衡，是诱导Nrf2介导的转录反应的重要信号（图2.2）。

在无压力的条件下，细胞质中的Nrf2水平受类似Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1（Keap1蛋白）的调节，防止其释放到细胞核中并降解。

在有压力的条件下，Nrf2通路被激活，能诱发Nrf2从Keap1蛋白解离，将Nrf2转录因子转移到细胞核中，并与称为ARE或亲电反应性元素（EpRE）的同源DNA调控元件结合。这种结合触发抗氧化剂基因的转录，导致许多细胞保护蛋白的产生。

H2可以激活Nrf2/EpRE信号通路，防止脂质过氧化，刺激天然抗氧化剂SOD-2的产生，并增加Ser473上的Akt激酶的磷酸化，Ser473是参与Nrf2调节的细胞存活信号分子。氢的许多治疗作用可能归因于Nrf2通路的激活，包括其在减轻炎症和抑制细胞凋亡中的作用。

4.调节生物效应载体微小核糖核酸（miRNA）

miRNA被认为是氧化和炎症应激的新型调节剂，调节多种氧化还原相关基因的表达。研究表明，ROS诱发的miRNA水平异常可通过激活各种致癌基因或沉寂肿瘤抑制基因的表达而引起癌症。辐射诱发氧化应激并影响包括miRNA-1和miRNA-21在内的多种miRNA的表达。miRNA-21表达的上调与纤维化有关，也与蛋白激酶C的表达增加有关，而这又与体内组织重塑有关。经证明，H2可减弱辐射诱发的大鼠miRNA异常表达，包括miRNA-1、miRNA-9、miRNA-15b、miRNA-21和miRNA-199的表达（LeBaron，2019）。