研究人员报道对映选择性C–H烯化合成轴手性联芳基2胺新方法

轴手性联芳基骨架普遍存在于生物活性化合物、天然产物中，并且在不对称合成中作为手性配体和催化剂也发挥着重要作用。其中，轴手性联芳基-2-胺及其衍生物是在生物化学和不对称催化中得到广泛应用（Figure1）。

通常，构建手性联芳基-2-胺衍生物的有效策略是通过芳基-芳基的不对称交叉偶联。近些年，不对称的C–H活化已成为获得手性联芳基的直接替代方法。特别是，螯合辅助催化的不对称C-H活化通过改变不同的导向基能够获得多种手性联芳化合物。迄今为止，已经使用了两种类型的导向基，即N-杂芳烃及其衍生物和氧化膦类（Scheme 1）。这两种导向基即作为配位基团，又用以实现反应性和庞大的邻位取代基来增强对映体控制。尽管取得了这些进展，通过不对称C-H官能化合成轴手性联芳基-2-胺还尚未实现。最近，浙江大学化学系史炳锋教授课题组报道了以手性螺环磷酸作为配体，醋酸钯为催化剂，碳酸银为氧化剂，伯胺作为导向基实现了联芳基-2-胺的烯化并具有较高的对映选择性。

最初，作者用丙烯酸丁酯（2a）对2-（萘-1-基）苯胺（1a）在10 mol％ Pd(OAc)2、10 mol％手性SPA L1以及一当量AgOAc存在下在DCE中40℃下进行C–H烯化反应。令人高兴的是，该反应以高收率和对映选择性生成了3aa（Table 1）。然后，作者对具有不同空间和电子性质的手性SPA配体以及BINOL和H8-BINOL衍生的手性磷酸配体进行了研究，结果表明前者优于后者且L1最佳。作者认为，与BINOL衍生的手性磷酸配体相比，SPA提供了更刚性和更窄的手性口袋，从而导致与底物更好的非共价相互作用。最后，作者通过对氧化剂和溶剂的筛选发现Ag2CO3和甲苯为最佳。

建立了最优条件之后，作者考察了该方案的通用性 (Table 2)。该反应条件能够兼容其它各种丙烯酸酯类（3aa-3da）和苯乙烯类（3fa-3ka）(55-96%产率，86-97�）。乙烯基磷酸二乙酯（3ea）在此反应条件下也能反应虽然产率较低（41%）但仍保持着较高的ee值（90%）。各种单取代和双取代的联芳基-2-胺都能够适用（3hb-3hx）(43-93%产率，90-96�)。然而作者发现联芳基上取代基的电子性质显著影响反应性，但对映体控制几乎没有影响。通常，带有供电子取代基的联芳基-2-胺比带有吸电子取代基的联胺基具有更高的反应性(3he vs 3hc;3hg, 3hh vs 3hi; 3hj, 3hk vs 3hl-3hn;3hp vs 3ho vs 3hq; 3hs vs 3ht)。值得注意的是，作者通过几个代表性的例子说明可以通过减少催化剂和配体的负载量来进行C-H烯化反应，相应的产物以相当的收率获得，且不损失对映选择性（2.5 mol%, 3aa,3ga, 3ia, 3he, 3hh, 3hk and 3hr; 1mol%, 3aa and 3hg）。最后，作者通过X射线晶体学分析将产物3ha，3hh，3hl和3hu的绝对构型确定为Ra，并通过类比确定其它产物绝对构型。

为了验证烯化产物的构象稳定性，作者测量了3ha的旋转势垒并发现3ha具有较高的旋转障碍（ΔG‡约为36 kcal / mol，t1/2（160 ℃）= 6.30 h，t1/2（170 ℃）= 5.91 h）。不幸的是，作者试图实现在6和2'位置均带有空间上更苛刻的取代基的联芳基-2-胺的动力学拆分的尝试失败了，这与先前使用瞬时性手性辅助策略进行的对映选择性C-H烯化反应的结果形成鲜明对比

为了展示该方案的潜力，作者进行了克级放大实验和进一步转化（Scheme 2）。作者仅使用1 mol％的L1（36 mg）以5 mmol的规模将rac-1a进行2h的烯化反应得到产物（R）-3ha，产率为65％，ee为93％。又以3ha为基础底物，成功衍生出一系列重要的化合物。

总 结

史炳锋教授课题组成功开发了一种高效方法，可通过Pd（II）催化游离胺导向进行C-H烯化反应对映选择性合成轴手性联芳基2-胺。手性螺环磷酸SPA配体的使用使实验结果获得了优异的产率和对映选择性。此外，为了在温和条件下有效转化，可以将配体负载降低至1 mol％。

这一研究成果已于近期发表在Angew. Chem. Int. Ed.上，文章第一作者是浙江大学化学系博士生研究生占贝贝，通讯作者为浙江大学化学系史炳锋教授。

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