阿尔茨海默病 疫苗「阿尔茨海默病疫苗问世可能还需十年」

第二看台

近日，一条有关“阿尔茨海默病疫苗研制成功”的新闻上了热搜，微博上讨论量过亿，人们纷纷为“新疫苗”的到来而欢呼雀跃。但情况真的如此吗？

科技日报记者追根溯源发现，新闻的主角新墨西哥州立大学（UNM）研制出的是可减轻纯Tau蛋白聚集病理的额颞叶痴呆（FTD）动物模型rTg4510，而不是阿尔茨海默病动物模型。尽管这种疫苗可以减少Tau负荷，改善实验鼠的认知能力，但研究人员承认，人类阿尔茨海默病疫苗的成功研制可能至少还需要十年。

阿尔茨海默病是一种什么“疑难杂症”？为何疫苗研制如此之难呢？

发病机理复杂多样

“阿尔茨海默病”就像脑海中的橡皮擦。它俗称老年痴呆症，是一种神经系统退行性疾病，患者会出现记忆力减退、语言障碍、反应迟钝、迷路、精神行为异常等现象，更有甚者会不认识自己的亲人。数据表明，2018年全世界有5000万老人患有阿尔茨海默病，平均每3秒种就有一位老人陷入这种困境。

阿尔茨海默病是如何被发现的？

复旦大学附属华山医院神经内科主任医师郁金泰博士介绍，1905年，德国精神科医生和神经病理学家阿洛伊斯·阿尔茨海默在检查一位其长期观察随访、名叫奥卡斯特·德特尔的55岁女性死亡病人的大脑切片时，发现她的大脑明显萎缩，有异常“沉淀物”沉积在脑组织。该患者生前存在明显的记忆力丧失、严重的偏执狂等症状。1910年，医学界将这不知原因的病例以阿尔茨海默医生的名字命名。

据郁金泰介绍，目前，仅有几种药物可以部分缓解症状，没有方法可以阻止这种疾病的发生，更不用说治愈该病。

阿尔茨海默病是如何被引发的？据郁金泰介绍，阿尔茨海默病是一种以脑内细胞外β淀粉样蛋白（Aβ）逐渐沉积形成老年斑和细胞内Tau蛋白过度磷酸化形成神经原纤维缠结为主要病理特征的神经退行性疾病。它分为家族性和散发性。家族性阿尔茨海默病不到5%，主要由APP、PS1和PS2等相关基因突变引起；散发性阿尔茨海默病的病因至今仍不清楚，一般认为是遗传和环境因素共同作用的结果。

近期，有证据显示，微生物感染有可能在阿尔茨海默病的发病中也起到非常重要的始动作用。而郁金泰团队的最新研究显示，肥胖、高血压、糖尿病、吸烟、酗酒等可调控危险因素也会增加阿尔茨海默病的发病风险；而教育水平、良好睡眠、健康饮食、积极运动可以降低阿尔茨海默病的发病风险，这为将来阿尔茨海默病的预防提供可能。

设计清除Tau缠结的抗体

据UNM官网报道，该校研究人员将目光瞄准了Tau蛋白的聚集和沉积。Tau蛋白是神经元内部的一种稳定结构，但其可以缠结成长长的一团，神经元之间的通信能力，导致病患失忆、失语，就像身处记忆的迷雾中，看不见来时路。

既然找到了“敌人”，那如果能精准靶向这个蛋白，就有可能治好阿尔茨海默病。

UNM分子遗传学和微生物学系副教授基兰·巴斯卡博士团队在此思路的指引下，使用病毒样颗粒（VLPs）设计出一种新疫苗。他们发现，当疫苗注射给实验鼠时，它们产生了抗体，从实验鼠的大脑中清除了Tau蛋白，且这一反应持续了数月。

研究人员用一系列迷宫实验对这些实验鼠进行了测试。结果表明，接种疫苗小鼠的表现明显优于未接种疫苗小鼠的表现；磁共振成像扫描显示，接种疫苗的动物脑萎缩较少，表明疫苗可以防止神经元坏死。

研究负责人之一、博士候选人尼科尔·马斐斯说：“这些发现似乎表明，我们可以用自身免疫系统来制造针对这些缠结的抗体，并且，这些抗体实际上可以结合并清除这些Tau缠结。”

马斐斯还发现，实验鼠大脑皮质（控制躯体运动的最高级中枢）和海马（大脑中被认为是感情和记忆中心的部分）中的缠结明显减少。他说：“这些结果证实，使用疫苗干预靶向Tau缠结可以修复记忆受损并防止神经元死亡，这给了人类穿越记忆迷雾的曙光。”

人类疫苗问世尚需时日

“但在实验鼠身上取得一定疗效并不意味着人类疫苗很快就会问世。”郁金泰强调说：“无论Aβ疫苗还是Tau疫苗，都存在一个普遍的问题：在动物模型上往往均可显示较好的效果，但进入到人体临床试验后往往疗效就不明显了。这主要和阿尔茨海默病的复杂性相关，相关阿尔茨海默病动物模型往往使用转基因小鼠，遗传背景单一，病理表现较单纯，而真实世界中的阿尔茨海默病病患，无论发病机制还是病理表现都要比转基因动物模型复杂的多。”

据《今日美国报》报道，UNM发表声明称，尽管巴斯卡团队也希望为人类开发出阿尔茨海默病疫苗，但他们也承认，这种疫苗距离问世可能需要数十年，且可能需要耗费巨资。